«Fighting for a cause» – Intervju med Dr. Judy Mikovits

Posted on 15/03/2011

1


Nature.com har lagt ut et langt intervju med Dr. Judy Mikovits som du kan lese her. Det finnes også i pdf til nedlasting.

Og ja – intervjuet oversatt til norsk finner dere under bildet. 🙂



Fighting for a cause

(Tittelen lar seg ikke så lett oversette, da «cause» betyr både årsak og sak, og tittelen er et ordspill på at Dr. Mikovits både kjemper for å finne en årsak og kjemper pasientenes sak. Bra tittel, hva? 🙂

På en solfylt ettermiddag i Santa Rosa, Californa venter en liten forsamling tålmodig på at Judy Mikovits skal ankomme. Hun er planlagt å holde et foredrag om et mystisk virus kalt XMRV, som hun tror er underliggende for ME/CFS. Selv om hun er to timer forsinket – oppholdt av tåke på San Francisco International Lufthavn – har ikke en eneste person forlatt salen. Og når hun ankommer bryter de ut i applaus.

For en henført forsamling gir hun en kaotisk og vidt-rekkende forelesning  som utforsker virale sekvenser, celle-kultur teknikker og noe av kritikken som har blitt kastet mot henne siden hun publiserte bevis1 for en sammenhyeng mellom XMRV og ME/CFS i 2009. Etterpå blir Mikovits omringet av deltakere. En middelaldrende kvinne som tilbrakte mesteparten av foredraget i en motorisert scooter reiser seg opp for å ta bilder av henne med et digitalkamera. Ann Cavanagh, som har ME/CFS og har testet positivt for XMRV, sier at hun delvis kom for informasjonen og delvis for å vise sin støtte til Mikovits. «Jeg skulle bare ønske at det fantes hundre av henne,» sier Cavanagh.

Arrangementet var «surrealistisk», sier Mikovits, en viral immunologist ved Whittemore Peterson Institute for Neuro-Immune Disease (WPI) i Reno, Nevada. Hun er forferdet over oppmerksomheten fra pasientene, som til tider grenser mot smiger. Men hennes mottakelse blant forskere har vært markert kjøligere. Flere oppfølgingsstudier har ikke funnet noen link mellom viruset og sykdommen; ingen grupper har publisert en replikering av hennes funn; og noen forskere argumenterer med at XMRV er en artefakt av forurensning i laboratorier. Nå har til og med noen av Mikovits’ tidligere samarbeidspartnere sine tvil.

Mikovits har dog stupt inn og gått til angrep på sine kritikeres metoder og motiver. Hun sier at deres tvil om hennes forskning stammer for tvil om legitimiteten til ME/CFS i seg selv. Kronisk utmattelse, også kjent som myalgisk encefalomyelitt, er estimert å påvirke 17 millioner mennesker globalt, men er ekstremt vanskelig å diagnostisere. Mange med sykdommen blir fortalt at deres symptomer – som inkluderer utmattelse, ledd- og muskelsmerter, kognitive problemer og hjerte- og luftveisproblemer – er psykosomatiske. «Jeg hadde ingen idé om at det var så mye bias mot denne sykdommen,» sier Mikovits.

Innsatsen er høy og mange tar risikoen alvorlig. Flere land har utestengt pasienter med ME/CFS fra å donere blod i tilfellet viruset sprer seg (see ‘Something in the blood’). Og den amerikanske regjeringen har lansert en 1.3 millioner dollars studie for å undersøke koblingen. Pasienter blir allerede testet for XMRV, og noen tar antivirale medisiner med den antakelsen om at viruset forårsaker kronisk utmattelse ved å angripe immunforsvaret. Mange sier at slike handlinger er premature, men Mikovits er standhaftig. «Vi endrer ikke kursen vår,» sier hun.

De første funnene

I oktober 2007 deltok Mikovits på et møte om prostatakreft nær Lake Tahoe i Nevada, hvor hun møtte Robert Silverman, en virolog ved Cleveland Clinic i Ohio. Silverman var en av de som var med på å oppdage XMRV, som står for xenotropisk murine leukemi virus-relatert virus.2.Mens han undersøkte prostatasvulster fra mennesker, fant han og hans samarbeidspartnere genetiske sekvenser som likner på retrovirus som finnes i genomet til mus. Slik som alle retrovirus, omskriver XMRV sitt RNA-genom til DNA ved infeksjon, og smetter deretter sitt DNA inn i genomet til vertens celler. Eldgamle overlevninger av slike virus finnes i stor grad i dyrs genom. Men de eneste aktive retrovirusene som er avgjørende knyttet til menneskelig sykdom er HTLV-1, som forårsaker leukemi, og HIV.

På møtet presenterte Silverman forskning som knyttet XMRV til mangler i en virus-forsvars-sti. Mikovits husket at denne samme stien var svekket hos noe pasienter med ME/CFS. Hun lurte på om dette prostata-kreft-viruset også kunne stå bak kronisk utmattelse. Etter møtet sendte Silverman Mikovits reagenser hun kunne teste for XMRV.

Ideen gjorde Mikovits opprømt, men hun hadde andre ting som skulle prioriteres. Etter opphold i industrien og ved US National Cancer Institute (NCI) i Maryland, hadde hun nylig gått med i WPI for å lede deres forskningsprogrammer. WPI ble grunnlagt i 2006 av legen Daniel Peterson, en ekspert på ME/CFS, og av Annette Whittemore, konen til en vel anerkjent forretningsmann i Nevada, hvis datter Andrea hadde hatt ME/CFS i mer enn 20 år. Whittemore-paret brukte 5 millioner dollar på å etablere WPI, og enda flere millioner på å støtte Mikovits’ forskning, som har mottatt få andre støtteordninger.

Ved WPI etablerte Mikovits en prøvekolleksjon fra Petersons pasienter og begynte å teste dem for tegn på en infeksjon. En rekke patogener har vært linket til ME/CFS i årenes løp, inkludert Epstein-Barr virus, Borna-virus, humant herpesvirus 6 og HLTV-2. Ingen av dem har gitt oss det store bildet. Men fortsatt bærer sykdommen noen kjennetegn på en infeksjon. Mange pasienter rapporterer akutt sykdom før de kroniske symptomene oppstod, og kroppene deres viser ofte tegn på et immunsystem i krig. Sykdommen kan også vise seg i utbrudd, inkludert ett karakterisert av Peterson nær Lake Tahoe i 1980-årene.

Like før jul 2008 tok Mikovits en nærmere kikk på Silvermans reagenser. Hun og hennes post.doc., Vincent Lombardi, kjent som Vinny, ba en avgangselev om å teste for XMRV DNA i de hvite blod-cellene fra noen av de mest alvorlig syke pasientene som ble studert ved WPI.

Det første forsøket viste bare to positive av 20. Men ved å finjustere betingelsene for testen, sier Mikovits at hennes team fant XMRV i alle 20. «Vinny og jeg kikket på hverandre og sa, ‘Vel, det er interessant’,» sier hun. De brukte de neste kommende ukene på å overbevise seg selv om at de var på sporet av noe, og snart kom også Silverman og Mikovits’ tidligere mentor fra NCI, Frank Ruscetti, for å hjelpe til med å bevise at en XMRV-infeksjon lå bak den kroniske utmattelsen.

«Vi la virkelig om hele programmet vårt og gjorde ingenting annet enn å fokusere på det,» sier hun. De holdt innsatsen for seg selv, og kalte det «Prosjekt X». Selv Peterson og Whittemore-paret visste ikke hva som foregikk. Mikovits sa at hemmeligholdelsen var nødvendig fordi teamet hennes også fant XMRV i blodet til en del friske personer, noe som reiste en bekymring om blodprodukter. Hun  håpet å bygge en vanntett sak fordi hun var bekymret for at skeptiske helsemyndigheter ville undergrave arbeidet hennes.

I mai 2009 sendte teamet en artikkel til Science hvor de rapporterte identifisering av genetisk materiale fra XMRV i to tredjedeler av de 101 pasientene med ME/CFS de hadde testet, og i 3.7% av 218 friske personer. De inkluderte også data som foreslo at infiserte hvite blodceller kunne overføre viruset til uinfiserte celler.

De som skulle vurdere forskningen ville ha mer bevis: et klart elektron-mikrograf av virus-infiserte celler, bevis for at pasientene hadde en immunrespons mot viruset, et evolusjonært tre som viste XMRVs relasjon til andre virus og hvilke lokasjojner hvor virusets DNA ble integrert i pasientens genom. Mikovits’ team gikk i gang. «Ingen av oss tok noe som helst fri, ikke engang en helg,» sier hun. De sendte inn artikkelen igjen tidlig i juli med alt de hadde bedt om, bortsett fra DNA integrasjons-stedene, som mange forskere anser for å være en gullstandard i å bevise en retrovirus-infeksjon.

Senere samme måned inviterte tjenestemenn ved NCI som hadde hørt om arbeidet Mikovits til å holde en foredrag i et møte bak lukkede dører med andre XMRV-forskere og forskere fra myndighetene. «Da jeg var ferdig med å snakke kunne du høre en knappenål falle,» sier hun. Mikovits sier at hun tror minst en av de som skulle vurdere manuskriptet var på møtet, fordi ganske snart etterpå, fikk hun en telefon fra en redaktør i Science. Artikkelen hadde blitt akseptert.

Jonathan Stoye, en retrovirolog ved MRC National Institute for Medical Research i London, skrev en kommentar om artikkelen for Science.3. Han hadde aldri hørt om Mikovits, men Frank Ruscettis navn på artikkelen innga tillit, sa han, og «hvis det var sant, var det tydelig veldig viktig». Stoyes med-forfatter John Coffin, en retrovirolog ved  Tufts University i Boston, Massachusetts, sa at han var tilfreds med dataene og mente det var på tide «å la fagfeltet og publikum tygge på dem».

BBC, US National Public Radio, The New York Times, The Wall Street Journalog et dusin andre nyhetsbyråer dekket forskningen. «Prostatakreft-patogen kan ligge bak sykdommen en gang kalt ‘jappe-influensa’,» annonserte Nature på sine egne websider den dagen artikkelen ble sluppet. Phoenix Rising, et forum for pasienter med ME/CFS som også har blitt en hub for alle ting som handler om XMRV, mente arbeidet endret hele spillet, og pasienter flokket seg til for å lære mer om et virus som de håpet kunne forklare deres tilstand. Men andre, inkludert Storbritannias ledende pasientgruppe for kronisk utmattelse, oppfordret til forsiktighet inntil mer forskning kunne styrke linken.

De første negative funnene begynte å komme i januar 2010 – hvor man ikke klarte å finne XMRV hos 186 personer med kronisk utmattelse fra England.4.En måned senere publiserte et team inkludert Stoye en artikkel5 som ikke viste noe bevis for XMRV i mer enn 500 blodprøver fra pasienter med kronisk utmattelse og friske personer. Én dag senere aksepterte British Medical Journal en artikkel som rapporterte flere negative resultater hos nederlandske pasienter. 6. Studiene begynte å hope seg opp så raskt at Coffin lagde en poengtavle for å vise frem på foredrag. «Jeg har mistet oversikten nå,» sier han.

Mikovits sier at avvikene kan forklares ved forskjeller i den geografiske distribusjonen av XMRV, eller ved metodene som er brukt.

Judy Mikovits sier at hun ikke vil gå vekk fra hypotesen om at XMRV og relaterte virus forårsaker ME/CFS, på tross av et voksende kor av kritikere. FOTO: D. Calvert/AP

Den mest vanlige måten å finne XMRV på er PCR, eller polymerase kjedereaksjon, som forsterker virusets DNA-sekvenser så mye at de kommer opp på et nivå hvor de kan identifiseres. Mikovits og hennes team brukte denne metoden for å finne XMRV hos noen av sine pasienter, men hun fremholder at den mest sensitive måten å finne viruset på er å kulturere pasientenes blodceller med en cellelinje hvor viruset replikeres raskere. Dette skal da skape flere kopier av viruset, og gjøre det enklere å finne med PCR og andre teknikker. Hun sier at ingen av de negative studiene brukte nøyaktig denne metoden, et faktum som plager henne. «Ingen har prøvd å re-pli-ke-re det,» sier hun, og legger trykk på hver stavelse.

På sommeren 2010 kom det noe bevis frem i Mikovits’ hjørne. Harvey Alter, en ekspert på hepatitt ved NIHs kliniske senter og hans team identifiserte virus som liknet på XMRV hos 32 av 37 personer med ME/CFS og hos 3 av 44 friske personer. De forberedte seg på å publisere sine resultater i Proceedings of the National Academy of Sciences. Men forskere ved Centers for Disease Control and Prevention (CDC) i Atlanta, Georgia, var i ferd med å publisere en negativ rapport. Forfatterne utsatte publisering av begge artikler7,8 i flere uker for å vurdere avvikene. Denne trekket hisset opp Mikovits så vel som ME/CFS-miljøet, som mistenkte at viktige data ble holdt tilbake.

Da Alters arbeid ble publisert sent i august7, var Mikovits ekstatisk, og WPI slapp en YouTube-video av henne hvor hun virkelig solgte det inn. Men for andre forskere hadde den nye artikkelen sine mangler. Virus-sekvensene i Alters artikkel var forksjellig fra XMRV, sier Greg Towers, en retrovirolog ved University College London.»Han finner ikke variasjon, han finner et helt annet virus.» Towers sier at muse-DNA, som er fullt av virus-sekvenser likt de Alters team fant, antagelig forurenset prøvene deres, som ble samlet inn på 1990-tallet. Men Alter sier at hans team ikke fant noe forurensning fra muse-DNA, og at de fant de samme virus-sekvensene fra prøver tatt fra de samme pasientene et tiår etter.

Kontaminering ble et stygt ord for Mikovits. Like før jul 2010 publiserte Retrovirology fire artikler 9,10,11,12 som satte søkelyset på laboratorie-forurensning som en mulig forklaring på hennes funn. En viste, for eksempel, at muse-DNA forurenser et enzym fra et kommersielt prøvesett som man vanligvis bruker i PCR. Coffin, en av forskerne bak to av artiklene i Retrovirology, maner til forsiktighet i å trekke konklusjoner for langt. Disse artiklene sier ikke at kontaminering forklarer Mikovits’ resultater, sier han, bare at man må være veldig forsiktig for å unngå det.

Towers og hans kollega Paul Kellam, en virolog ved Wellcome Trust Sanger Institute nær Cambridge, UK, er imidlertid mindre imøtekommende. Deres studie12 viste at XMRV-sekvensene som Mikovits og Silverman hadde utvinnet fra pasientene manglet det mangfolded man ville kunne forventet av et retrovirus som akkumulerer mutasjoner etter hvert som det går mellom pasienter. «Dette sser ikke ut som et overførbart infektiøst virus,» sier Kellam. En pressemelding for artikkelen utstedt av Sanger Institute sa det mer rett ut: «Kronisk utmattelsessyndrom er ikke forårsaket av XMRV.»

Mikovits blir irritert når man kommer inn på temaet om Towers’ artikkel over middag en kveld i Reno – «Jule-søppel», kaller hun det. Forurensning kan ikke forklare hvorfor hennes team kan reprodusere sine resultater både i hennes lab i Reno og ved Ruscettis lab ved NCI, sier hun. Hennes team sjekker for forurensning i reagenser og i de cellene hvor de dyrker pasientenes prøver. Hun sier at hennes team også har samlet inn virale sekvenser som vil adressere Towers’ og Kellams kritikk, men at de ikke enda har fått anledning til å publisere dem. I mellomtiden styrkere en upublisert studie av pasienter i Storbritannia med kronisk utmattelse linken til XMRV, sier hun. «Jeg har ikke ett sekund sett en bit av data som har overbevist meg om at de ikke er infisert.»

Jay Levo, en virolog ved Univer­sity of California, San Francisco, har et vindu i sitt lille kontor på størrelse med et kott som vender ut mot laboratoriet hvor han i 1980-årene ble en av de første forskerne til å isolere HIV. Etter hans oppdagelse ble snappet opp av andre forskere, snudde Levy sin oppmerksomhet mot ME/CFS og begynte en lang, men fruktløs søken etter en infektiøs årsak.

Nå er Levy i ferd med å gjøre det siste finarbeidet på det som kan være den mest grundige responsen så¨langt til Mikovits’ Science-artikkel, hvor han bruker de samme celle-kultur-teknikkene for å finne viruset og prøver fra de samme pasientene. Han har gjort dette ved hjelp av Daniel Peterson, som forlot WPI i 2010 av det Peterson sier er «personlige grunner». Peterson har stilt spørsmålstegn ved instituttets ensporede jakt på XMRV, en retning i forskningen som ble forfulgt uten hans konsultasjon.

Mikovits sier at hun holdt XMRV-arbeidet hemmelig for Peterson i frykt for at han ville fortelle det til pasientene sine, og holdt hans navn unna det originale Science-manuskriptet inntil en av de som skulle vurdere det stilte spørsmålstegn ved denne utelatelsen. Når han senere blir spurt om denne episoden bidro til hans avgang, sier han, «Jeg ble overrasket over hemmeligholdelsen og mangelen på samarbeid.» Når det gjelder hans  motivasjon for å samarbeide med Levy: «Jeg prøver bare å finne frem til sannheten. Det er mitt eneste motiv, fordi denne pasientgruppen fortjener så utrolig å få vite hva som foregår.»

Andre mobiliserer også for et endelig svar. Ian Lipkin, en mikrobial epidemologist ved Columbia University i New York, har rykte på seg for å komme til bunns i mystiske sykdom-patogen-linker. Hans team tilbakeviste koblingen mellom Bornaviruset og kronisk utmattelse for eksempel. Nå er han i spydspissen for 1,3 millioner-dollars-prosjektet finansiert av den amerikanske regjeringen. Han overlater testingen til tre laboratorier: Mikovits’ ved WPI, Alters ved NIH og CDC. Hver av dem vil motta kodede prøver med hvite blodceller og plasma fra 150 pasienter med ME/CFS og fra 150 friske kontroller. Laboriatoriene vil teste for XMRV med sine valgte metoder. Lipkin vil analysere dataene og avblinde prøvene.

Men selv om en studie bekrefter linken til ME/CFS, vil den ikke være i stand til å bestemme om viruset er årsaken. XMRV kan for eksempel være en opportunistisk infeksjon som påvirker personer hvor immunforsvaret allerede er svekket av ME/CFS. Selv Mikovits kan bare vise til hypoteser om hvordan det muligens kan forårsake sykdom.

Viruset trenger ikke engang eksistere som en naturlig infeksjon. På en retrovirus-konferanse denne måneden i Boston, Massachusetts, presenterte Coffin og hans kollega Vinay Pathak ved NCI i Frederick, Maryland data som viste at XMRV fremtrådte i 1990-årene, under utvikling av en prostata-kreft cellelinje kalt 22RV1. Å utvikle denne linjen involverte å implantere en prøve fra en prostatakreft-svulst i mus, ta ut celler som kunne dele seg uendelig, og repetere prosessen. Men når man ser tilbake på DNA-prøver som ble tatt under celle-linjens utvikling viser de at menneskelige celler ble infisert bare etter at man hadde kjørt dem gjennom flere forskjellige mus. Det viktige er at XMRVs sekvens ser ut til å ha kommer fra to forskjellige muse-stammer. «De bare klikket sammen som to puslespillbiter,» sier Coffin, en hendelse det er ekstremt usannsynlig at skulle skje to ganger.

XMRV-sekvenser som er tatt fra pasienter med prostatakreft og kronisk utmattelse – inkludert noen som har hatt kronisk utmattelse siden midten av 1980-tallet – er nærmest identisk med viruset fra 22RV1-cellene. Det impliserer, sier Coffin, er at dette viruset, skapt i et laboratorium, antageligvis har infisert prøver i mer enn et tiår, men ikke folk. «Selv om folk på bloggene ikke kommer til å tro meg, er jeg redd for at dette så langt er den mest fornuftige forklaringen på hvordan XMRV oppstod,» sier Coffin, som håper at tilknytningen til kronisk utmattelse vil utvannes og som fortsatt tror at et annet patogen enn XMRV kan forklare sykdommen.

Silverman, som ikke lenger arbeider med Mikovits, sier at han ikke brukte 22RV1-celler da XMRV ble oppdaget. Likevel har dette arbeidet rokket ved hans tvil på XMRVs tilknytning til både prostatakreft og kronisk utmattelse.

Mikovits er likevel ikke avskrekket. WPI eier en bedrift som krever pasientene opp til 549 $ for å bli testet for XMRV, og Mikovits mener at pasienter som tester positivt burde konsultere sin lege om å få antiretrovirale medisiner normalt gitt til de med HIV. Levy og andre er redd for at hun overreagerer. «Det er skremmende for meg. Disse antiretrovirale medisinene er ikke som å ta en aspirin,» sier han. Mikovits argumenterer med at de kan være noen pasienters eneste håp. «De personene som vi vet at er infisert burde ha rett til behandling,» sier hun. «De har ingenting. De har inget annet valg.»

Kontekst og debatt

Tilbake på sitt laboratorium i Reno to dager etter foredraget i Santa Rosa, undersøker Mikovits en stabel med små plastikk-flasker under et mikroskop. Noen av dem inneholdrer pasientceller som hun håper vil bli cellelinjer og vise XMRV. «På onsdager får jeg ta vare på cellene mine, og det er da jeg er lykkeligst,» sier hun.

Hun har nettopp vært i telefonen med en gråtende pasient infisert med XMRV som har fått en forverring av symptomer. «De ringer meg hver eneste dag,» sier Mikovits. «Jeg driver ikke med forskning lenger. Jeg bruker så mye tid på å forstå pasientene, på å forstå sykdommen. Folk har flyttet til Reno for å være her,» sier hun. De har etterlatt seg gaver: Kosedyr og bilskilt som sier «Dagens Oppdagelse, Morgendagens Kur» og, mer modig, «Det er viruset XMRV».

Mikovits deler tydelig frustrasjonen til de med ME/CFS som har blitt marginalisert i løpet av årene og fortalt at sykdommen deres ikke er reell. Hun sier at denne mistroen mot sykdommen driver kritikken mot hennes arbeid. Kellam og de andre sier at dette ikke er sant. De benekter ikke eksistensen av syndromet eller til og med mulighetene for en infektiøst opprinnelse. «Det vi forsøker å forstå er etiologien,» sier Kellam. «Det er en vitenskapelig debatt.»

Mikovits sier at hun har analysert alle artiklene som er kritiske til hennes arbeid og funnet feilkilder i hver av den. Likevel er hun raskt ute med å omfavne funn som støtter hennes arbeid. Hun hevder at Coffin og Pathaks studie for eksempel «ikke sier noe om menneskelig infeksjon». Men nylig ble det presentert på et annet møte at funn av XMRV ved bruk av neste-generasjons DNA-sekvensering tyder på at «det er ingen tvil om at det ikke er kontaminering – at hele historien er virkelig,» sier hun.

På tross av det økende koret med skeptikere, sier Mikovits at hun rett og slett har sett for mye data som impliserer XMRV og andre relaterte virus i ME/CFS til å endre mening. For hennes støttespillerer betyr den standhaftigheten legitimitet og håp. «Forskerne beveger seg fremover,» annonserte hun i sitt foredrag i Santa Rosa, «og jeg tror politikken vil gå vekk om kort tid.» Folkemengden responderte med energisk applaus.

Skrevet av Ewen Callaway som skriver for Nature fra London. Oversatt til norsk av Cathrine Eide Westerby.

Advertisements